作者：张敏等
上海交通大医院
摘自《临床儿科杂志》年第9期
病史
患儿，男，试管婴儿，G2P2，双胎之大子，剖宫产娩出，臀位，出生体质量g，羊水清，脐带无殊。1分钟Apgar9分（肤色扣1分），5分钟、10分钟Apgar10分。
患儿父亲57岁，母亲55岁，为体外受精辅助生育；母亲为经产妇，患儿长兄因意外事故死亡（死亡年龄23岁），双胞胎妹妹无异常；家族中无遗传性、代谢性疾病病史；母孕期患妊娠糖尿病、妊娠高血压、妊娠水肿、妊娠合并低蛋白血症、妊娠合并肝损，予饮食控制血糖，柳氨苄心定mg，q8h，氢氯噻嗪片50mgqd，硫酸镁解痉控制血压，易善复保肝，白蛋白支持治疗，地塞米松促胎肺成熟等。
体格检查
早产儿容貌，双眼缘下斜，螺旋形伴皱褶的双耳，鼻根部宽，口唇薄，下颌小（图1），
腭裂。心率次/min，心前区收缩期和舒张期双相吹风样杂音；腹部平软，肝脏肋下1cm，脾脏未触及肿大；肠鸣音2、3次/min；正常肛门位置未见肛门开口，会阴部阴囊后方可见一瘘管有少许粪便排出。
诊疗过程
患儿生后5天出现低钙血症，纠正约2周后恢复正常；血淋巴细胞计数、淋巴细胞各亚型计数（CD3、4、8）正常、血IgG、IgA、IgM水平正常；心脏超声：房间隔缺损（II型，4.5mm）、室间隔缺损（膜周偏流出道处缺损3.0mm，肌部缺损2.2mm）、动脉导管未闭（2.1mm）、新生儿肺动脉高压（图2）。
肾脏超声：双肾弥漫性疾病，双肾轻度积水（左肾肾盂分离约8mm，右肾肾盂分离约5mm，图3）。
患儿生后2天行肛门成形术，术后5天因重症肺炎、脓毒症行机械通气辅助支持，过度至无创正压通气辅助呼吸，期间反复多次肺部感染加重（痰培养有明确致病菌）导致综合治疗效果不满意。治疗过程中患儿经口胃管喂养，奶量加量慢，体质量增长不良，喂养稍加量则出现反流、腹胀甚至呛咳。患儿哭吵多，睡眠质量差，难以安抚。因反复呼吸困难、气管软化行气管切开。后康复出院，生长发育较同龄儿差。
基因分析
经医院伦理委员会审核，家长知情同意，采集患儿血标本进行全基因组芯片扫描检测，采用Affymetrix公司标记检测试剂盒，使用K的芯片对全基因范围的拷贝数变异进行检测。
检测结果：
①患儿检测到11q14.1范围内kb大小的重复，包含4个OMIM基因。此重复与Decipher疾病数据库中仅1例记录相重叠，临床表现智力障碍。该变异为临床意义不确定的变异；
②患儿受检样本中检测到22q11.21范围内kb大小的缺失，包含43个OMIM基因。此区域缺失与22q11.2缺失综合征的发生相关。
讨论
先天性肛门闭锁是发病率较高的先天性畸形，是在胚胎期第4～8周时由尿生殖隔向泄殖腔移行受阻所致，发病率约1/～1/。肛直肠畸形可由遗传或环境多种因素引起的，染色体畸形占4.5%～11%，合并22q11.2缺失综合征少见。22q11.2缺失综合征发病率约为1/～1/，它是由于22号常染色体长臂1区1带约万个碱基对、约30～40个基因缺失造成的一类综合征，表型多样。
22q11.2微缺失综合征和肛门闭锁在流行病学方面多为散发病例。目前针对22q11.2缺失综合征的研究显示，TBX1可能参与22q11.2缺失综合征表型的产生，组蛋白修饰基因影响22q11.2缺失综合征中心血管畸形的表型，22q11.2缺失综合征中Ranbp1通过改变大脑皮质前体的增殖和神经形成而影响22q11.2缺失综合征的行为，与自闭症和精神分裂症发生有关；microRNA也参与22q11.2缺失综合征表型的发生。
22q11.21缺失综合征典型的特征包含如下方面：
①心脏畸形，包括法洛四联症、肺动脉瓣闭锁、永存动脉干、主动脉弓断离、室间隔缺损；
②腭咽部发育异常，腭发育异常在22q11.2缺失综合征中发生率最高，影响患儿的喂养、语言能力，最常见的类型是鄂咽部肌肉无力导致吞咽或发音时鼻咽部闭合不全，22q11.2缺失综合征可同时合并颌面部解剖异常，如长脸、扁颧骨、小下颚、高腭弓、宽眼距、睑裂小、耳轮皱褶多、鼻根宽大等；
③发育迟缓，患儿IQ平均为70分，正常或中度障碍，65%的患儿有非语言学习障碍，数学能力、视觉空间记忆、抽象推理能力却表现较弱，语言理解能力正常，语言表达能力明显延迟，平均说话年龄为30个月，平均独立行走年龄为18个月，视觉-感知能力和计划性以及情感方面也较同龄儿童弱；
④行为和神经心理方面，行为障碍主要为注意力缺陷伴多动症，社交能力差，易冲动，注意力缺陷伴多动症发生率约为3%～46%，恐惧症23%～61%，儿童对立违抗性障碍16%～43%，焦虑症4%～33%，孤独症14%～45%，约1/3的患儿至成人时有心理疾病；
⑤免疫力低，患儿可能合并有胸腺缺如或胸腺发育不良，婴幼儿期易患病毒感染或病毒感染继发的细菌感染，且恢复慢，治疗周期较长。
本例患儿有22q11.21缺失综合征的常见表型，即先天性心脏病、腭裂、特殊面容、低钙血症、胸腺发育不良可能、肾积水；在免疫系统方面，虽然本例患儿的CD3淋巴细胞数量没有明显减少，但是患儿反复多次发热、肺部感染，结合胸片中胸腺影不明显，尚不能排除其免疫功能低下。
40%～70%的肛直肠畸形通常会合并其他先天畸形，绝大多数的合并畸形包含在VACTERL综合征、OpitzG/BBB综合征中，只有不到10%被认为是有染色体异常或合并有先天性畸形综合征，合并22q11.2缺失综合征更是少见，目前国内只有1例报道。内医院数据库（RadboudUniversityNijmegenMedicalCentre）收集了自年的例肛直肠畸形的患儿，只有2例报告患有22q11.2缺失综合征。UCARUCA（EuropeanCytogeneticistsAssociationRegisterofUnbalancedChromosomeAberrations）数据库收集了例22q11.2缺失综合征，只有4例患有肛直肠畸形，其中2例肛门闭锁，2例肛门狭窄。
目前针对肛门闭锁的原因分析涉及遗传或母亲妊娠期自身甚至环境影响等多种因素，具体机制仍不清楚。肛直肠畸形的基因发生机制是极其复杂，多个基因参与这一疾病的发生过程，如Shh、HOX、BMP4，哪个才是致病的关键因子还需进一步研究证实。近期研究指出，胚胎发育相关信号通路Sonic-Hedgehog信号通路中的GLI2可能是肛门闭锁的候选基因。
除了基因因素，父母双方孕前暴露于烟酒、咖啡因、违禁药物，超重或肥胖，糖尿病，以及职业危害等都有可能导致该疾病的发生。
本例患儿经体外受精辅助生育，有关体外生殖技术是否导致更多畸形的产生目前存在争议。先天性肛门闭锁和22q11.21缺失综合征多数均为散发病例，是发育过程中的偶然事件，两者之间是否有共同的作用因子发挥作用需进一步研究明确。
张敏等
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