当前位置： 大便失禁怎么回事 > 鞍结节大便失禁 > 直肠肛门抑制反射研究进展
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本文原载于《中华胃肠外科杂志》年第12期
早在年，Gowers[1]就发现扩张动物直肠后可引起肛管松弛。这一现象在人类身上同样存在，被称为直肠肛门抑制反射（rectalanalinhibitoryreflex，RAIR）。年，Schnaufer等[2]发现先天性巨结肠患儿RAIR消失，从此检测RAIR成为该病的重要诊断手段之一。近年来，随着肛门直肠病理生理研究方法的不断改进，人们对RAIR的认识也不断深入，在临床应用和基础研究领域均取得了许多重要进展。现就RAIR的研究进展综述如下。
一、认识RAIR1.RAIR出现时肛管静息压压力曲线的变化：
RAIR是直肠肛门压力检测的重要内容。采用水灌注法测定直肠肛门压力，当向球囊内注气或注水扩张直肠时，经过短暂的时间间隔，压力曲线由基线水平出现短暂的小幅上升，随即出现较长时间的大幅度压力下降，然后缓慢恢复至基线水平。这就是一个完整的RAIR。见图1中图形的变化分别代表了潜伏期、肛门外括约肌收缩[也称为直肠肛门兴奋反射（rectalanalexcitoryreflex，RAER）]和肛门内括约松弛，测量数据包括松弛剩余压力（下降至波谷时的压力值）、抑制/松弛率（1-剩余压与基础压的比值）及抑制时长（压力下降20％起至压力恢复至80％止所经历的时间）[3]。多数人的该曲线潜伏期很短，外括约肌收缩带来的压力上升通常也不明显，故RAIR主要代表了直肠扩张时肛门内括约肌的松弛／抑制。采用高分辨率固态测压法时，压力高低的变化以颜色深浅表示，但原理与水灌注法是相同的。
2.RAIR出现时肛门直肠的形态变化：
RAIR发生时，应用经阴道超声或经会阴超声可同步观察到肛门直肠的形态变化。Orn?等[4]的研究向10名健康女性直肠内注入少量水引发RAIR，在测压导管监测到肛管压下降时，超声图像观察到：直肠内容物距肛缘的距离平均从33mm下降到20mm，耻直肌上缘平面的内括约肌口径平均从11mm增大到16mm;RAIR结束时伴随着内括约肌收缩回静息状态、肛管内容物返回于直肠内。在此过程中，内括约肌舒缩活动均是非自主性的，受检者并无排粪感。
二、RAIR的生理意义Zbar等[5]发现，直肠肛门兴奋反射只存在于肛管中段及远段，而不存在于肛管近段，与肛门外括约肌分布一致，证明了直肠肛门兴奋反射由肛门外括约肌收缩引起。曾经认为，RAER对防止污粪有重要作用，推测排粪失禁患者可能存在兴奋反射缺失；但Kaur等[3]发现便秘患者该反射缺失发生率较正常人和排粪失禁患者更高。因此，我们无法判断是因为失禁RAER代偿性增强，还是在维持自制方面本来就是内括约肌更为重要。所以，RAER的生理意义还有待于进一步阐明。
不止是向直肠内注气、注水能引发内括约肌松弛（RAIR），在实验中团块物、电刺激均可以引发RAIR出现，甚至不需要特殊诱导物，每小时肛管也可以自发性舒张约达7次，称此为短暂肛门内括约肌松弛（transientinternalanalsphincterrelaxation，TASR）[6]。推测当肠内容物（粪便）随肠蠕动下降至直肠达一定阈值时，即可引发TASR，肛门内括约肌舒张、肛管压力下降，从而使得肠内容物能够进一步下行，得以与肛管上缘的黏膜接触，黏膜上的感受器可以分辨出肠内容物是气体、液体还是固体，这个精细分辨的过程有学者描述为抽样（thesamplingreflex），并认为抽样对维持肛门节制有重要意义[7]。TASR与RAIR似乎并不完全是同一回事。在B超监测的RAIR过程中，可以明确看到肠内容物的下移，但患者并无排粪感；而在TASR过程中患者常常能够感受到排气或排粪感[8]。临床中，我们做肛门直肠压力检测时也发现，引发RAIR的容量与初感觉容量相近或呈正相关，而与引发排便感的容量相差较远。RAIR或许只是研究者在较小容量（一般认为10～30ml为正常）刺激下模拟到的一部分TASR。
三、RAIR发生的生理基础deLorijn等[9]研究了16例26周以上（停经平均29周）的健康早产儿，检查发现13例（81%）存在RAIR,3例未测出者有2例，原因是静息压过低（仅为5mmHg）不容易检测。另一项研究假定胎粪延迟排出的早产儿是因为RIAR还没有发育好，结果发现，10例早产儿（28～31周），平均体质量不足1.5kg，延迟排胎粪48～h,RIAR均存在，提示早产儿胎粪排出延迟并非由RIAR缺失造成[10]。这些研究都说明RAIR在胎儿孕中期就已经发育完善了。
RAIR不依赖于高级中枢。Pfefferkorn等[11]报道77例无巨结肠症的儿童（其中76例经过直肠活检确定有神经节）在全身麻醉状态下仍然能测出RAIR，由此可推测RAIR可能是由低级反射中枢，甚至不需要中枢就能完成的。脊髓损伤、骶神经根横断后RAIR仍然存在。研究认为，RAIR的反射弧完全位于直肠壁、肛管和肛门内括约肌中，不需外源性内脏神经参与，将肛管直肠全部外源性内脏神经切断、或将肠管全部离断后，该反射仍存在[11]。该团队还研究了去神经、不去神经猪5-HT4激动剂莫沙必利对RAIR的影响，结果发现莫沙必利均能增强RAIR[12]。我国学者也发现，刺激大鼠距肛缘2cm和4cm处直肠引发RAIR时，去神经和不去神经两组间门静脉内P物质的含量没有差异，也说明RAIR的存在不依赖于外源性内脏神经[13]。
RAIR的感受器存在于直肠壁内，但是在黏膜层还是黏膜下层、肌层，目前尚不清楚。甚至有个别学者认为存在于盆底肌中[14]。这个假说可以解释为什么临床能见到直肠全切除后部分患者RAIR仍然存在，或者RAIR随着术后时间的延长能够恢复。虽然RAIR的存在与否只依赖于直肠壁本身，但RAIR的调控有赖于自主神经系统的完整性[15]。腰2以下脊髓损伤能见到RAIR的调控作用消失，表现为RAIR的参数发生改变[16]。Pfefferkorn等[11]的研究还证实全身麻醉术前应用咪达唑仑、阿托品以及神经肌肉阻滞药物均不影响RAIR，但是应用格隆溴铵（一种长效抗胆碱能药物）者存在RAIR阴性。Paily等[17]的研究也发现长期服用抗胆碱药物舍尼亭会导致RAIR潜伏期延长、抑制深度减少。进一步证明了自主神经（尤其是副交感神经）对RAIR的调控作用。引出RAIR所需的直肠最佳刺激部位是肛管静息压最高处，此处最能反映内括约肌功能。RAIR反射的核心内容就是肛门内括约肌的有效松弛，而内括约肌有效松弛有赖于反射弧的完整性，包括内括约肌本身、肠壁内神经节、神经递质等共同作为一个整体的完整性。
内括约肌松弛的直接神经递质是一氧化氮（NO），而NO的合成酶有nNOS和eNOS两种（以L-精氨酸为底物，在NOS的催化下生成NO）。为研究RAIR的产生与哪种NOS有关以及Cajal间质细胞（interstitialcellsofCajal，ICC）是否也参与IAS的松弛过程，Terauchi等[18]应用基因突变模型鼠研究发现，nNOS缺失的小鼠RAIR消失，即使补充精氨酸也不能改善；而在eNOS缺失、ICC缺失的小鼠RAIR均完好；eNOS缺失的小鼠内括约肌张力升高，补充精氨酸不能改善，而在nNOS缺失、ICC缺失的小鼠补充精氨酸后，内括约肌张力可下降。由此推断：内括约肌的基础压力（静息压）依赖于黏膜上皮细胞中的eNOS，而RAIR的存在与否则取决于nNOS是否存在；ICC对RAIR或许并不是必须的。我们在临床中也经常遇到这样的患者，肛管静息压很高，甚至高于很多正常人的收缩压，导致排粪时肛管压不能有效下降，排粪困难，然而RAIR却很正常。根据上述研究推测，有可能源于患者eNOS的缺失或减少。
Terauchi等[18]在研究中诱导RAIR时采用了电刺激的方法。同年，deLorijn等[19]研究发现，ICC缺失对电刺激诱导的鼠内括约肌松弛反应的确没有影响，证实了以上结论；然而在用直肠扩张法诱导RAIR时出现了另外的情形，他们发现ICC缺失者RAIR也缺失，从而得出结论，ICC有可能作为牵张感受器（或称压力感受器）影响传入神经从而影响扩张法诱导RAIR。
四、RAIR的正常值标准目前国内外尚无统一的RAIR正常值标准。有研究认为，压力下降超过20％即为阳性[20]。本单位采用的也是这个标准。也有学者认为，压力下降到最低值时要低于静息波谷压力5mmHg以上为阳性。
研究者往往只关心直肠肛门抑制反射是否能够引出，而对更有意义的一系列研究不太深入，如：兴奋反射、抑制潜伏期，抑制时长、抑制率或曲线下面积的分析等。这些参数能够反映肠壁神经节细胞和神经纤维的传导功能，在正常人中不存在性别和年龄的差异，但目前尚均无统一标准。
扩张法诱导RAIR通常需要的注气量：小儿为5～10mml，成人10～30ml。当直肠腔增大或神经元受损时，由于诱导RAIR的阈值升高，需要注气量可能会加大。但注气量到多大能够定义为RAIR受损，目前尚无统一标准。
RAIR的抑制深度和时长受扩张容量的影响，即正常情况下扩张容量越大，RAIR的曲线下降越深，恢复时间越长。当顺序采用10、20、30、40、50ml连续检测RAIR时，每相隔1个容量数值，抑制深度应增加8cmH2O，抑制时长应增加2s[16]。符合此标准，则认为RAIR的神经调控正常。
当基础静息压过低时，譬如压力小于10mmHg时，往往影响RAIR的检出，会造成一定的假阴性，此时可考虑换用固态高分辨率测压法重新检测。但目前尚未对此做出界定标准。
注气模式也会影响RAIR参数表达。Monteiro等[21]对40例无症状成年人（平均27.4岁，男女各20例）分别采用30ml和60ml研究了不同注气模式对RAIR的影响，结果发现，快速注气／维持充气模式与快速注气／放气模式相比，前者在两组患者均明显提高了内括约肌的松弛率和松弛时长，在男性组还观察到内括约肌基线水平恢复时间延长。因此，直肠内球囊注气模式的标准也需要进一步研究确立。
五、RAIR的阴性与假阴性RAIR阴性见于直肠神经节缺乏性疾病，如先天性巨结肠；内括约肌缺如病例，如低位直肠癌经括约肌间切除术后。RAIR也存在假阴性，常发生于以下几种情况：肛管静息压过低，因肛门内括约肌已经处于松弛状态，再扩张直肠也难以引发内括约肌的进一步松弛；直肠手术以后，因疼痛刺激导致出现强烈的肛管收缩，如果与抑制波恰好重叠，也可造成假阴性；扩张阈值升高，如巨直肠，用常规充气量扩张直肠可导致漏诊。有研究报道比较了经会阴超声检测RAIR，测压法检测RAIR诊断先天性巨结肠的效果，发现阴性预测价值都能达到%，阳性预测分别为62.5％和70.0%[22]。提示，若RAIR检测结果阴性，并不代表患儿一定患有先天性巨结肠，还需要结合直肠黏膜活检、胆碱酯酶染色等诊断手段进行确诊。
六、RAIR异常的病理意义RAIR缺失或诱发容量显著增大对先天性巨结肠、巨结肠类缘病的诊断价值已经得到公认，无需赘述。另外还有很多疾病都伴随着RAIR的改变，有的甚至具有特征性意义。
1．排便障碍性疾病：
有研究对29例出口梗阻型便秘患者和13例健康人进行了对照研究，发现基础肛管静息压在研究组近端、远端肛管分别为61.8和81.7，对照组为46.0和64.5；RAIR最大松弛时，研究组分别变为29.0和52.1，对照组为17.8和36.3（以上单位均为mmHg）；研究组和对照组的近端松弛率分别为54.1%、54.8%，远端松弛率分别为35.6%和38.5%；近端恢复速率分别为4.06和2.98mm/s，远端恢复速率分别为3.9和3.0mm/s。出口梗阻型便秘患者较正常人近端肛管的RAIR恢复速率慢，差异具有统计学意义[23]。Shim等[24]发现便秘患者伴腹胀、腹部膨隆者较不膨隆者RAIR的潜伏期延长。便秘是小儿肛门直肠畸形成型术后的常见问题。为研究其机制，有研究比较了小于3岁的患儿成形术后12个月内有和无便秘者的肛门直肠测压数据，结果发现，便秘患儿和非便秘患儿肛管静息压差异具有统计学意义；RAIR阳性率非便秘组为93.8%，便秘组仅为12.5%，且其中1例由便秘转为非便秘者也是伴随着RAIR的恢复出现[25]。进一步提示，RAIR与肛门功能、排粪功能相关。
2．肛门直肠手术前后RAIR的变化：
Saigusa等[26]回顾分析了例因溃疡性结肠炎行全大肠切除、双吻合器回肠储袋肛管吻合术的患者资料，发现者术前RAIR阳性率为96%，术后阳性率仅为53%，接近半数患者RAIR消失；例中有62例（术后平均3.9年）完成了术后白天、夜间肛门失禁情况评分，其中30例RAIR阳性、32例RAIR阴性，阳性和阴性组检查时间距手术日期分别为平均22和25个月，术后感觉阈值分别为32和31ml，术后新直肠顺应性分别为19和12cmH2O/ml，容量分别85和86ml，白天比夜间排粪频次分别为6.2比2.0、5.5比1.5，差异无显著性；术后失禁评分分别为3.9和1.8，夜间污粪发生率分别为12/30、23/32，差异具有统计学意义。本研究证实了RAIR的存在与夜间自制有关，重建性直肠结肠切除术若能够保存RAIR，或者术后RAIR能够恢复可降低夜间污粪发生率。RAIR的抽样作用以及对肠内容物的精细分辨可能对夜间自制具有重要意义。我国学者也发现，21例接受反复经肛门内镜显微手术（transanalendoscopicmicrosurgery，TEM）的直肠较大腺瘤或早癌患者，再次行TEM术前有4例RAIR不存在，术后3个月时增加为12例不存在，术后6个月时又恢复为仅有5例不存在[27]。说明手术可使RAIR受损，但随着术后时间的延长部分患者能够恢复。新近一项关于直肠脱垂术式的研究，将术后肛门功能的改善归因于脱垂组织的去除[28]。脱垂组织作为一个团块物持续刺激引发RAIR，去除脱垂组织一定意义上就是去除了RAIR持续存在的病因，是术后肛门功能改善的重要因素。
3．神经免疫系统疾病：
研究发现，系统性硬化症患者并发排粪失禁者接近50%RAIR消失，同时这组患者还存在直肠敏感性降低，推断系统性硬化症会出现自主神经损害，影响RAIR的出现并参与了排粪失禁的发生[29]。近期另一项研究发现，系统性硬化症在很早期就出现了食管和肛门直肠的功能紊乱，最终12%～80％的患者出现RAIR的受损或缺失[30]。多发性硬化症（multiplesclerosis，MS）是以中枢神经系统白质脱髓鞘病变为特点的疾病。近年来有文献报道MS也会出现自主神经的损害[31]。Guinet等[15]研究发现，MS患者与正常对照组相比，RAIR全部存在，但MS患者存在RAIR的波幅和抑制时长的变化，推测是自主神经损害变导致了RAIR的调控异常。
4．糖尿病：
高血糖对内脏向大脑皮层的传入神经以及调节直肠肛门反射活动的内源性传入神经都有作用。Chey等[32]的研究发现，高血糖症可改变健康志愿者对直肠扩张的感受性，使引出RAIR需要的容量大大增加，并且使RAIR的启动迟钝，即潜伏期延长；高血糖还使感觉阈值、排便急迫感显著迟钝；高血糖没有明显影响肛管静息压、最大收缩压和最大耐受容量。
七、RAIR在临床中的应用与局限尽管RAIR的检测已经普及，并成为直肠肛门压力检测中不可缺少的一项内容，但对RAIR的理解普遍还不够深入。RAIR的作用基本仍然局限于协助诊断巨结肠及其类缘病方面。尽管目前对RAIR的相关研究已经不少，但对其它疾病是否具有辅助诊断价值仍然还处于探索中。RAIR的一系列相关标准也有待进一步研究确立和统一。对于RAIR与肛门自制和排粪的关系研究也仍然任重道远。
参考文献（略）
（收稿日期：-08-13）
（本文编辑：王静）
尹淑慧等赞赏
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