KinshukKumar1,CorwynRowsell2,CalvinLaw3,Yoo-JoungKo11DivisionofMedicalOncology,SunnybrookOdetteCancerCentre,Toronto,Ontario,Canada2DivisionofSurgicalPathology,SunnybrookHealthSciencesCentre,Toronto,Ontario,Canada3DivisionofSurgicalOncology,SunnybrookOdetteCancerCentre,Toronto,Ontario,CanadaAME国际病例：结直肠腺癌和胃肠道间质瘤的共存1摘要这篇文章主要讲述了2例罕见的同时具有胃肠道间质瘤（GIST）和结直肠腺癌（CRC）的患者病例报告，他们都经过FOLFOX辅助化疗并同时加用甲磺酸伊马替尼。第1例是一位67岁老年女性，患有巨大的胃肠道间质瘤并同时发现隐匿转移灶的原发性结肠癌，其确诊是通过肿瘤对甲磺酸伊马替尼治疗反应后确定的。第2例是一位61岁老年男性，发现有原发结肠癌并怀疑有淋巴结转移，最后在结肠癌手术时被确定是一个同时存在的原发胃肠道间质瘤。由于结直肠癌是死亡率在北美排名第三的的肿瘤，而胃肠道间质瘤的报道还是很少见的。到现在为止结直肠癌同时存在胃肠道间质瘤的病例少之又少，但是即使是这样，这种疾病模式也不容忽视。2病例一67岁老年女性，白种人，既往体健，出现渐进性乏力三月余伴左下腹疼痛来求诊。自诉有黑便，无鲜血便及大便形状改变。体检发现左下腹可触及一肿块，触痛明显。CT提示腹部有一巨大的肿块（见图1），合并肝脏多发血供丰富的占位（见图2）。该腹部肿块中央区大片坏死，考虑与空肠轻度扩张密切相关。行肝脏ⅣB段肿块超声定位下活检，病理显示系梭形细胞瘤，免疫组化结果提示CD和CD34强阳性（见图3），无明显核分裂。最后病理诊断考虑是转移性胃肠道间质瘤。年12月，患者开始服用甲磺酸伊马替尼，剂量每天mg。随后，CT随访发现患者的胃肠道间质瘤以及肝转移灶明显减小（见图4）。该GIST肿瘤大小年11月为13.5×8.7cm，年1月减小到9.0×6.0cm，年6月则为6.3×3.7cm，而到年11月则进一步减小到5.2×3.5cm。年11月CT提示发现结肠内占位伴肠系膜淋巴结转移病变。后经肠镜确认，肿块距肛门80cm，活检提示原发性中分化结肠腺癌。经肿瘤专业组讨论，一致决定同时切除原发结肠肿瘤和胃肠道间质腺瘤。年11月，患者进行了左半结肠切除术+胃肠道间质瘤切除术，术后病理示：结肠肿瘤为中分化结肠腺癌伴淋巴结转移（7/12），小肠病理则提示梭形细胞GIST，CD和CD34阳性，Ki67染色显示阳性区域小于1%。核分裂少于1/50HPF。肿瘤提示大量细胞减少，透明样变，伴片状坏死、出血，还伴有局灶血管外皮细胞瘤样变--这是甲磺酸伊马替尼治疗反应的结果。值得注意的是，实验室检查并没有涉及到术前CEA结果，但是术后CEA水平很低，为2.5ug/L。此后，她又接受了12个周期的FOLFOX6化疗方案（对抗结肠癌），同时还服用甲磺酸伊马替尼（对抗转移性GIST），无论化疗还是靶向治疗甚至GIST肝转移进展后，均未见明显毒副反应。3病例二61岁老年男性，白种人，年3月因大便习惯改变伴直肠出血而就诊，否认厌食症和体重减轻。肠镜与活检提示结肠脾曲腺癌。CT也提示有少量亚厘米级增大的淋巴结，同时肝胃韧带发现一直径5cm肿块，考虑系转移性淋巴结。年5月，患者接受手术，肝胃韧带肿块也一并切除，冰冻切片报告提示梭形细胞GIST确立后，进行了胃部分切除术+左半结肠切除术。术后最终病理结果提示为大小4×3.5×1.1cm，中分化结肠腺癌伴淋巴结转移（4/22）。胃部肿块则是胃肠道间质瘤（5.5cm），组织病理学提示梭形细胞瘤伴高度核分裂（7/50HPF），切缘阴性，CD34和CD阳性（图6），S和肌间线蛋白阴性，Ki67染色提示10%区域阳性，术前CEA正常，为1.3ug/L。术后，患者接受10周期的FOLFOX辅助化疗（对抗Ⅲ期结肠癌）以及同时一年的甲磺酸伊马替尼治疗（对抗胃GIST）。伊马替尼是在FOLFOX6化疗两周期后开始服用的（mg每天）。4讨论胃肠道间质瘤是指由梭形细胞，上皮样细胞，多形性间叶细胞等细胞来源形成的肿瘤。GIST的概念首先由Mazur和Clark在于年提出并与胃肠道平滑肌瘤相比较鉴别（1,2）。假说认为这些细胞均来源于Cajal细胞—消化道的起搏器（2-4）。大约95%的GIST的KIT蛋白表达（CD，干细胞因子受体）为阳性，70-80%的CD34（人祖细胞抗原）为阳性（2,5）。即使胃肠道间质瘤是消化道最常见的间质肿瘤，但它们仍然还是很少见，占胃肠道恶性肿瘤的0.1-3%，发病率为10-20/万（2,4）。相反，结直肠癌是死亡率在北美排名第三的肿瘤（6）。由于胃肠道间质瘤与其他肿瘤同时发生的发病率逐渐上升，但是却没有共同的病因（4,7）。普遍看来，巧合占多数，但必须警惕这种共同存在的现象。第一个病例是胃肠道间质瘤同时存在隐匿转移的原发结肠癌。由于甲磺酸伊马替尼的化疗作用使胃肠道间质瘤肿块缩小，原发结肠癌病灶以及增大的淋巴转移征象得以显现不再隐蔽。由于胃肠道间质瘤很少侵犯淋巴结，所以后期淋巴结肿大考虑是原发性结肠癌转移。并且必须强调的是转移性胃肠道间质瘤不能排除潜在的对其它继发性肿瘤的治疗效果。第二个病例是原发结肠癌的老年男性和一个未定性的肝胃韧带肿块，开始考虑是转移淋巴结，后来证实是胃肠道间质瘤。在这种非典型位置上的可疑淋巴结，应先给予手术治疗，而不是系统治疗。这些病例均强调了通过结肠癌和GIST治疗过程中的认识二元原发肿瘤的重要性。胃肠道间质瘤主要存在于胃和小肠。而GIST与腺癌同时存在于胃肠道不同位置却很少见[7]。结肠癌和胃肠道间质瘤均没有明显的遗传性，在这篇文章里，他们也都没有家族性恶性肿瘤病史。对于非转移性GIST和结肠癌来说，手术治疗是首选（3）。对转移性胃肠道间质瘤，甲磺酸伊马替尼是一线标准治疗方案（8）。甲磺酸伊马替尼是选择性酪氨酸激酶抑制剂，报道显示其对肿瘤的有效率超过50%（3,9）。持续给药对转移性疾病是标准方案，而如果当中治疗间断，则进展很快（10）。虽然手术对转移性肿瘤有争议，但如果伊马替尼对肿瘤治疗有效，那么原发病灶或者单纯转移灶切除术后预后也是良好的（11）。目前，伊马替尼被认为原发性胃肠道间质瘤切除术后辅助治疗的标准方案（8）。一III期实验（ACOSOGZ）首次证实，术后一年服用伊马替尼辅助治疗较安慰剂组能明显降低复发率。该实验纳入了名直径3cm以上胃肠道间质瘤切除术后的患者。核分裂计数并未作为研究标准。我们报道的第二个病例，其肿块直径大于3cm，按照癌症协会推荐，接受了一年的伊马替尼辅助治疗（12,13）。当然虽然建议辅助治疗最少一年，但是最理想的使用时长仍未可知。EORTC组间研究是一个随机对照研究，比较分析单纯观察组与服用伊马替尼组两年之间的疗效。斯堪的纳维亚肿瘤组实验XVIII观察了三年与一年伊马替尼的治疗比较，虽然实验已经完成，但结果仍未知，目前仍推荐一年。这两个病例的另一个特征是FOLFOX联合伊马替尼治疗方案。地塞米松在FOLFOX方案中用于5-羟色胺-3拮抗剂发挥止吐作用。伊马替尼和地塞米松均通过细胞色素P（CYP3A4）同工酶代谢。伊马替尼则是CYP3A4竞争性阻滞剂，而地塞米松则是诱导剂（14）。这里很有可能发生运用地塞米松后药物相互作用引起伊马替尼血药浓度下降。病例二仅用了FOLFOX方案10周期，但病例一则用足了整个12周期，虽然都没有明显化疗副反应，可能同时短暂使用伊马替尼和地塞米松有关。监测伊马替尼血浆浓度对同时长程使用两种药物特别是在治疗转移性胃肠道间质瘤过程中可能有获益。改进治疗方案则具体包括增加伊马替尼剂量，降低地塞米松剂量，或者换一种止吐药代替地塞米松。5结论同时发生结直肠癌和胃肠道间质瘤的病例很少见，大部分病例报告是由于发现其他恶性肿瘤或手术时偶尔发现的（3,5,15）。上面呈现的两个病例强调了对于这种特殊共存可能、GIST转移至淋巴结以及转移性GIST治疗期间其他原发肿瘤的进展要提高识别度，并且多学科协作对于肿瘤治疗相当重要。致谢声明：作者宣称没有利益冲突。6参考文献译者点评结肠癌合并胃癌或结肠多原发癌相对较少，临床偶尔能碰到，但结肠癌合并胃肠道间质瘤则相当罕见，不光是多原发肿瘤而且多元、多生物学特性肿瘤，这两个病例很好的展示了罕见病的发现及治疗经验，对于今后碰到类似情况提供了借鉴。因此，临床工作中，首先术前诊断及检查，不能满足于对于一处肿瘤的检测和分析，需要全面的胃肠道检查排除多元病变，术中探查不能局限于淋巴结、种植转移、肝脏转移等常见情况，对于胃、十二指肠、小肠等均需做细致的检查，特别是在腔镜下，尽量避免术中直奔主题，而遗漏重要病变，临床工作中因肠癌手术后遗漏胃癌等屡见不鲜，因此此文报道的经验值得借鉴。本文由AME科研时间（）首发，转载请注明出处。本文题图来自网络。编译：陈骏，硕士研究生，主治医师，先后毕业于解放军第二军医大学军医系、复旦大学医学院外科学系，毕业后一直在复旦大学附属上海市第五人民普外科工作至今，其中医院进修肛肠外科、肠镜，师从我国著名肛肠专家、内镜专家傅传刚、于恩达教授，长期从事结直肠肛门良恶性疾病、外科肠道营养、肠镜等临床诊疗、手术及基础研究，目前承担上海市、闵行区科委等课题2项，参编专著2本，国内外各级期刊发表论文4篇，其中SCI论文1篇。吕友，复旦大学上海医学院外科学系。点击下方“阅读原文”查看完整文章。陈骏、吕友
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