关键词
帕金森病；脑深部电刺激；正念疗法；精神症状
背景
帕金森病（Parkinsonsdisease，PD）患者非常容易受到心理压力的负面影响：比如说焦虑和抑郁等精神症状在帕金森病患者中非常普遍；PD患者的运动症状（如震颤）通常在有压力的情况下会明显加重，在这种情况下多巴胺能药物的效果往往较差。此外，针对PD的动物研究表明，慢性压力可能加速疾病的进展。因此，适当的自我管理对于减少慢性压力对PD的不利影响至关重要。以正念为基础的干预措施疗法鼓励患者独立进行自我管理，并学会适应由自身状况所造成的挑战。新的临床证据表明，以正念为基础的干预疗法可以降低PD患者的心理压力并改善其临床症状，但目前对此疗法的内在机制缺乏深入了解。
以此观点为基础，本文提供了现有帕金森病正念疗法试验的系统概述，还讨论了急性和慢性压力下的脑机制，以及基于正念的干预疗法对其的影响。此外，本文描述了一个假想的机制框架，该模型说明了慢性压力如何增加PD神经精神症状的易感性，甚至可能潜在地影响疾病的进展。
方法学
首先对帕金森病的正念疗法试验进行了系统的概述，重点是正念疗法对PD的非运动症状（抑郁和焦虑）和运动症状以及生活质量的影响。然后，讨论了参与调节压力的大脑神经网络，以及正念疗法如何影响这些神经网络。接下来，讨论了慢性应激可能增加PD患者抑郁和焦虑易感性并影响疾病进展的潜在神经生物学机制。最后，为未来的研究提供建议。
目前共有九项研究测试了正念疗法干预对PD临床症状的影响，所有研究都报告了正念疗法对PD的积极影响结果。先前的研究表明，正念疗法干预可以改善PD患者的抑郁和焦虑状态，但对于改善运动症状和生活质量的证据则不那么有力。
正念疗法的概念
正念干预疗法的核心是鼓励个人独立自我管理，适应他们所处的环境所带来的挑战。这是一种可被训练的能力，可以有目的地，不带主观判断地体验当下的时刻，同时还能抵御个人已经历过的喜悦和悲伤。最初的佛教传统被用来开发一个结构化的、以正念为基础的减压课程，后来逐渐演化为以正念为基础的认知治疗。这二者之间的关键区别在于，基于正念的认知治疗除了冥想练习外，还包括一些认知行为技巧，比如预防复发的策略。这两种干预措施都包括一个为期8周的疗程，在这个疗程中，诸如坐姿和瑜伽练习等调解练习与对话和心理教育交替进行。在一些慢性疾病，如抑郁症、癌症、慢性疼痛和心血管疾病中，基于正念的干预措施对压力、焦虑、抑郁、身体功能和生活质量（QoL）都产生了积极影响。正念疗法在帕金森病中也可能有类似的有益效果。
压力和正念疗法对大脑的影响
急性应激与由杏仁核、前扣带回和脑岛组成的显著网络激活增加有关。它还促使中枢执行网络失活，包括背外侧前额叶皮质、后顶叶皮质、中央前沟和额叶视野。慢性应激导致这些神经网络的关键节点发生神经可塑性变化：杏仁核和眶额皮质生长，但海马和内侧前额叶皮质萎缩（图1A）。在正念疗法干预后，压力降低与杏仁核的灰质密度降低相关，但与海马的灰质密度增加相关。此外，基于正念疗法的干预研究一致显示，脑岛、前后扣带回皮质、纹状体以及内侧和背外侧前额叶皮质的活动增加，结构改变（图1B）。所有这些区域在注意力控制、情绪调节和自我意识方面都有重要作用，它们与急性应激期间活动变化的区域有很大的重叠。许多其他大脑区域也可能参与正念疗法练习，但这需要更多的研究。只有一项试验调查了精神分裂症患者在正念干预后的大脑结构变化。正念干预组海马、杏仁核、尾状核、左侧丘脑、颞顶交界区、楔部、左侧枕叶、左侧海马旁回灰质密度增高。常规治疗组小脑灰质密度降低。
图1
慢性应激对PD患者脑功能的影响
如前所述，慢性应激在系统水平（大规模脑回路）和分子水平上影响大脑（图2）。通过这些变化，慢性应激可能通过增加抑郁和焦虑障碍的易感性而影响PD患者的大脑，同时也可能影响PD患者已经受损的多巴胺能黑质纹状体系统。尽管这在现阶段仍然是具有高度推测性的，但以下机制可能有助于这些影响。
首先，慢性应激导致的高水平糖皮质激素降低了脑源性神经营养因子的表达，而脑源性神经营养因子促进了应激诱导的海马、杏仁核和前额叶皮质的重塑。有几项研究观察到，正念或冥想干预后，脑源性神经营养因子血浆水平升高，表明正念疗法干预可能会抵消这种压力诱导的重塑。这种应激引起的海马和前额叶皮质萎缩以及杏仁核的生长可能会导致认知功能和情绪调节受损，增加患抑郁症和焦虑症的风险。由于海马对HPA轴的抑制性控制，海马萎缩也会导致HPA轴的去抑制，导致正前馈级联进一步增加糖皮质激素水平，这是另一个潜在的恶性循环。以类似的方式，去甲肾上腺素释放过程中急性应激可能影响特定脑区的处理。例如，去甲肾上腺素系统在一项认知要求很高的任务中刺激丘脑，导致震颤力增强。类似的机制是否适用于慢性应激，目前尚不清楚。
其次，慢性应激可能加重PD黑质纹状体细胞的丢失，加速疾病的进展。在帕金森病啮齿动物模型中的发现提供了这方面的一些证据：慢性应激加重了多巴胺能和去甲肾上腺素能神经元的丢失，注射皮质酮（在慢性应激中升高）增加了脑α突触核病变的严重程度。这可能是由神经炎症引起的：应激激素（如皮质醇）通过增加小胶质细胞的激活来影响主要的免疫功能，当然炎症也可能由其他因素触发。有趣的是，在轻度认知障碍的受试者中，正念疗法降低了炎症生物标志物C-反应蛋白（CRP）的水平。在PD中，meta分析显示CRP水平升高，但这是否与应激有关尚不清楚。此外，应对慢性应激所需的能量需求增加与活性氧产生增加有关，导致包括皮层、海马和纹状体在内的多个区域的氧化损伤。这些分子变化可能导致黑质纹状体多巴胺能神经元变性。在帕金森病中，这可能导致恶性循环：纹状体多巴胺能功能障碍增加了受影响个体的应激敏感性（因为应对能力受损和行为灵活性降低），而由此产生的心理困扰可能对黑质纹状体功能障碍产生负面影响。
更多的研究可能会验证这一假设。压力可能影响帕金森病进展的另一种方式是消耗代偿机制。在帕金森病中，当多巴胺能细胞丢失超过50%时，临床症状通常变得明显。这表明，代偿机制必须发生在帕金森病的早期阶段，以防止明显的临床症状。这些代偿机制被认为发生在纹状体多巴胺系统和大规模的脑网络水平。在压力条件下，残余的多巴胺能功能受损，注意力资源耗尽，就像双重任务一样。这可能会“揭开”以前没有出现过的临床症状，或增加已经出现的症状的严重程度。
图2:帕金森病慢性应激的病理生理学模型
如上图2提供了一个假设的（和简化的）框架，说明PD患者的慢性压力一方面可能导致抑郁和焦虑障碍的更高易感性，另一方面可能导致疾病的更快进展。
上半部分：慢性应激导致的高水平糖皮质激素降低了脑源性神经营养因子（BDNF）的表达，从而导致海马和前额叶皮质萎缩，杏仁核生长。这增加了患抑郁和焦虑症的风险。海马萎缩还会抑制下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，进一步增加糖皮质激素水平。
下半部分：糖皮质激素水平升高也会增加神经炎症和活性氧（ROS）的产生。这些分子变化可能导致黑质纹状体多巴胺能神经元变性。
参考文献
[1]StressandMindfulnessinParkinsonsDisease:ClinicalEffectsandPotentialUnderlyingMechanisms[J].MovementDisorders,.
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