当前位置： 大便失禁怎么回事 > 上皮型大便失禁 > 肝愿同行晚期HCC胸椎转移致截瘫免疫联合
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免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物存在多种协同抗肿瘤作用，或将为晚期不可手术的肝癌患者带来新的生存希望。但是，对于肝外转移甚至已严重影响到患者生活质量的患者而言，联合治疗是否能有更多获益呢？本期将分享一例PD-1单抗联合抗血管生成药物治疗晚期伴肝内及胸椎转移的肝癌患者的病例。
刘美荣
副主任医师
医院肿瘤内科
山东省医师协会肿瘤科医师分会委员
山东省医师协会内分泌肿瘤专业委员会委员
山东省老年学学会生物靶向治疗专业委员会委员
基本情况一般资料：患者，女，51岁。
主诉：原发性肝癌诊疗史1月余，续行治疗。
现病史：
年1月9日，患者因“双下肢麻木6天，加重伴大小便失禁2天”收住脊柱外科，行胸椎MR检查提示T3锥体转移瘤可能，行PET-CT发现肝脏多发恶性结节伴T3转移瘤，胸椎穿刺活检支持肝细胞肝癌诊断，当时查体提示双上肢各肌群肌力V级，肌张力不高，自剑突以下感觉功能减退，以左侧为重，上胸段棘突轻度压痛、叩击痛，双下肢各肌群肌力II级，肌张力不高，双侧膝反射、踝反射（+）。
患者于同年1月17日转入放疗科，予以保肝、减轻水肿、抑制骨破坏（唑来磷酸）、抗病毒（恩替卡韦）治疗，1月21日始行胸椎放疗，1月26日始口服仑伐替尼12mgqd治疗，2月3日出院。
患者于同年3月4日于我院复查，疗效按RECIST1.1标准评价为SD，为求进一步治疗于3月7日首次就诊于我科。
既往史：乙型病毒肝炎病史4月余。
查体（-03-07）：T36.4℃，P76次/分，R20次/分，Bp/72mmHg。腹部平软，肝脾肋下未及。会阴部可见导尿管，尿管通畅，尿道口无红肿。脊柱居中，脊柱无畸形，双上肢各肌群肌力V级，肌张力不高，深、浅感觉均正常。自剑突以下感觉功能减退，双下肢各肌群肌力I级，肌张力不高，双侧膝反射、踝反射（+）。
实验室检查（-03-12）：肝功能：丙氨酸氨基转移酶71U/L，天冬氨酸氨基转移酶48IU/L，r-谷氨酰转肽酶IU/L，白蛋白33g/L，总胆红素13.5umol/L；心肌酶：肌酸激酶23U/L，肌酸激酶-MB亚型8U/L，a-羟丁酸脱氢酶U/L，乳酸脱氢酶U/L；甲状腺激素：FT34.69pmol/L，FT.62pmol/L，hTSH2.mIU/L。
胸椎MR（年1月9日）：T3椎体及棘突异常信号，考虑转移瘤可能；T3水平椎管狭窄，脊髓受压变细。
胸腹部增强CT（-03-04）：1.上胸椎椎体及附件骨转移瘤；2.肝脏多发转移瘤；3.肝右叶低密度灶。
诊断：1.原发肝细胞癌（cT2N0M1，IV期），Child-PughA级，伴肝内转移、胸椎转移；2.截瘫；3.乙型病毒性肝炎。
图1：年3月4日，基线期腹部CT
图2：年1月9日，基线期胸椎MR
治疗经过经患者充分知情同意并签署知情同意书后，于年3月13日起予以替雷利珠单抗mgd1q3w治疗，同时应用仑伐替尼12mgqd，辅以唑来膦酸抑制骨破坏、恩替卡韦抗病毒治疗。
（1）治疗3周期：
查体（-05-18）：下肢肌力较前增强，达III级；剑突平面以下深、浅感觉较前敏感；予拔出导尿管后，可自行排尿，未再出现尿失禁及尿潴留。
实验室检查（-05-18）：肝功：ALT71U/L，AST53IU/L，r-谷氨酰转肽酶82IU/L，白蛋白28g/L，总胆红素18.4umol/L；凝血：凝血酶原时间14.1秒，INR1.09；AFP39.85ng/mL；心肌酶及甲状腺素水平均正常。
胸椎MR（-05-19）：T3锥体及左侧附件区转移瘤较前（-01-09）体积缩小。
胸腹部增强CT（-05-17）：肝脏多发转移瘤，密度较前（-03-04）减低。
疗效评价（RECIST1.1）：PR。
图3：年5月19日，联合治疗3周期后腹部CT
图4：年5月19日，联合治疗3周期后胸椎MR
病例总结本例患者为原发肝细胞癌（cT2N0M1，IV期），Child-PughA级，发生肝内转移和胸椎转移，合并截瘫和乙型病毒性肝炎。患者曾行支持对症治疗、放疗及靶向药物口服治疗，2个月后复查提示疗效评价为SD，患者肌力无明显改善，病情未得到缓解。经患者知情同意并签署知情同意书后，予以替雷利珠单抗联合仑伐替尼及其他对症支持治疗，用药3周期后评效达到PR，下肢肌力达到III级，较前增强，且剑突平面以下深、浅感觉较前敏感，拔出导尿管后可自行排尿，未再出现尿失禁及尿潴留。目前患者仍在持续治疗中，病情稳定，治疗过程中未出现皮疹、高血压、心肌损伤、免疫性肠炎、甲减等不良反应。
表1：治疗前后检验结果对比
专家点评赵军
主任医师硕士研究生导师
医院肿瘤科副主任
中国老年协会肿瘤康复分会委员
山东省抗癌协会化疗分会委员
山东省抗癌协会肺癌分会委员
山东省抗癌协会生物治疗分会委员
山东省抗癌协会姑息治疗分会委员
肝细胞癌（HCC）的全球发病率居恶性肿瘤第5位，病死率居第3位[1]，因恶性程度高、预后差而成为严重威胁。随着临床诊治水平的不断进步，HCC患者的总生存时间获得延长，但HCC骨转移以及骨相关事件（SREs）发生率仍在明显上升[2]。骨骼是HCC肝外转移第三常见的部位，其发生率为25%~37%[3]，极易造成病理性骨折、疼痛以及脊柱压迫等多种严重后果。还有研究发现，初次就诊的HCC骨转移发生率为4.29%，中位生存时间仅为3个月[4]。本例肝癌骨转移患者已伴有肌力下降，无法自主排尿，严重影响患者的生存质量，亟需寻找可以缓解患者病痛、延长患者生存的治疗方案。
随着研究的深入，靶向治疗取得了一定进展。NCCN指南也指出，针对Child-PughA级的晚期HCC患者可选靶向药物作为一线用药，且出现肝外转移后不应再行肝切除术[5]。但是本例患者一线经靶向抗血管生成药物及对症支持治疗近2个月后，疗效评价为SD，病情仍未得到有效缓解。患者肝功能下降、AFP升高、肌力未得到提升，因此仍需寻找更适宜的治疗方案。
近年来，免疫检查点抑制剂在实体瘤领域可谓“多点开花”，这也为研究者们将该疗法用于肝癌的治疗带来极大的信心鼓舞。研究数据显示，PD-1单抗单药治疗晚期二线HCC患者的ORR约为14%-18.3%[6-8]，较靶向药物更具优势（4-11%）[9-11]。随着进一步的深入研究，人们发现免疫联合靶向治疗在晚期不可切除肝癌中或许能取得更显著的疗效，IMbrave研究和KEYNOTE-研究也证明了免疫联合靶向治疗方案可进一步提升ORR至27.3%[12]到36%[13]。因此，经过充分临床考量及患者知情同意后，考虑予以本例患者免疫联合靶向的治疗方案。
替雷利珠单抗作为目前唯一对Fc段进行了结构特殊优化的PD-1单抗，单药治疗经治晚期肝癌患者的ORR达到12%，DOR达到15.7个月。其中，替雷利珠单抗单药治疗晚期二线肝癌患者的ORR高达18.8%，DCR高达56.3%[14]。此外，一项在9年ASCO会议上的口头报告提出[15]，替雷利珠单抗治疗中国不可手术的晚期HCC患者ORR达17%，DCR为56%，在同类药物中具有明显的优势[6-11]。替雷利珠单抗经特殊改造后，其Fc段不再与FcγR结合，不诱导ADCP效应，可在巨噬细胞数量较多的器官（如肝脏）中，潜在发挥更优的T细胞激活效应，提高抗肿瘤活性[16,17]。
本例患者应用替雷利珠单抗联合靶向治疗后，不仅肝脏靶病灶直径明显缩小，肝内多发病灶密度也明显下降，骨转移灶缩小更明显，用药3周期总体疗效评估就达到了PR，从两药联合中获益显著。此外，患者下肢肌力也从I级提升到III级，剑突平面以下深、浅感觉均较前敏感，拔出导尿管后可自行排尿，未再出现尿失禁及尿潴留，患者的生活质量得到明显改善，目前仍在持续治疗获益中。
抗血管生成药物可以改善肿瘤的微环境，增强PD-1/PD-L1抑制剂的抗肿瘤敏感性，继而提高其疗效。但针对HCC肝外转移患者，免疫联合抗血管生成治疗是否可通过协同抗肿瘤效果使PFS进一步延长，仍有待更深入的研究和探索。未来联合治疗将是肝癌治疗的新趋势，或将为临床肝癌治疗提供更多新思路，造福更多肝癌患者。
参考文献
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