Hedgehog通路概述以及BCC发病机

图1：KEGG完整HH信号通路图（KEGG、KyotoEncyclopediaofGenesandGenomes，京都基因与基因组百科全书，是目前全球最常用的生物信息数据库之一）

概述

基底细胞癌（basalcellcarcinoma,BCC）是最常见的皮肤肿瘤，约占非黑素瘤性皮肤肿瘤的80%。因其恶性程度较低，大多数BCC患者可通过手术切除而获得治愈，其初治的5年复发率低至1%~5%[1]。然而，仍有相当一部分晚期BCC患者，包括局部晚期BCC和转移性BCC，缺乏良好的临床治疗方案。手术、放疗以及化疗并不能为此类患者带来较为良好的预后。随着Hedgehog通路在BCC发生及发展中的机制得以揭示，新型药物Hedgehog通路抑制剂也得到了充分的开发与应用，BCC的临床靶向治疗迎来了巨大的发展，本文将简单阐述Hedgehog信号通路以及与BCC之间的产生机制：

Hh概述

图2：Hh信号通路示意图

图3：a无Hh配体时、b有Hh配体时Hedgehog通路在BCC发病机制中的作用。

HedgehogPathway（Hh）刺猬信号通路最早由NUSSLEIN-VOLHARD和WIESCHAUS在年筛查影响果蝇幼虫身体节段发育的基因突变时发现[2]。它在调节发育和各种生理过程中发挥重要作用。胚胎发育成熟后HH通路失活。

Hedgehog信号通路最重要的成员包括：Hedgehog信号分子（包括Sonichedgehog、Indianhedgehog和Deserthedgehog3类），信号分子受体Patched1（PTCH1），G蛋白偶联受体蛋白Smoothened（SMO）和转录因子GLI家族等（图2）[3]。细胞表面的受体蛋白PTCH1是一种12通道的跨膜受体蛋白，可作为肿瘤抑制因子，抑制Hedgehog信号级联反应，而一旦与分泌到胞外的配体蛋白Hh结合后会引发此通路的激活。PTCH1蛋白的下游分子是G蛋白偶联受体蛋白SMO。在Hedgehog配体缺失的正常生理状态下，PTCH1阻断跨膜蛋白SMO向细胞初级纤毛的迁移，进而将驱动蛋白样分子COS2及丝/苏氨酸激酶Fu和其抑制子Sufu形成的复合物锚定在细胞质中，进而由蛋白激酶A（PKA），酪蛋白激酶1（CK1）和糖原合酶激酶3β（GSK3β）等几种重要的蛋白激酶的磷酸化导致GLi抑制状态（GLiR）；进一步抑制信号传导进入细胞核。

而Hedgehog与PTCH1的结合则解除此抑制，PKA、CK1和GSK3β丧失了协同介导Sufu-Gli磷酸化的能力，随后触发Gli的解离并释放出全长活化的Gli-A，从而激活SMO及其下游通路（转录因子GLI1、2或3等），诱导与发育相关蛋白的表达(图3)。由于此通路的重要作用，其异常与多种疾病密切相关。抑制Hedgehog通路会导致婴儿的先天畸形，而其异常激活可能会诱发以BCC和髓母细胞瘤等癌症。多项研究数据显示90%左右的BCC存在通路异常（PTCH1突变占70%-90%；SMO占10%-30%），[4-5]进而导致转录因子GLI家族过表达，GLI进入细胞核，促进BCC患者的细胞分裂和肿瘤发生。

参考文献

1.[意大利]LuigiRusciani皮肤外科学[M].李航,等,译.北京:人民卫生出版社,.2.SASAIN,TORIYAMAM,KONDOT.Hedgehogsignalandgeneticdisorders[J].FrontGenet,,10():1-23.3.XinMH,JiXY,DeLaCruzLK,etal.StrategiestotargettheHedgehogsignalingpathwayforcancertherapy[J].MedResRev,,38(3)：-.4.AtsushiOtsuka,MitchellP,Levesque,ReinhardDummer,KenjiKabashima,JournalofDermatologicalScience78()95-.5.CristinaP,MariaM,LuciaDN,etal.UnderstandingtheMolecularGeneticsofBasalCellCarcinoma[J].InternationalJournalofMolecularSciences,,18(11):.